Главная \ Гинекологам \ Микрофлора плаценты и преэклампсия беременных: связь и последствия

Микрофлора плаценты и преэклампсия беременных: связь и последствия

Повышенное давление во время беременности.

Если в плаценте есть инфекция, то возможна вероятность развития повышенного давления при беременности, что может привести к прерыванию беременности и порокам развития плода. Чтобы предотвратить эти риски, необходимо бороться с инфекциями с помощью заселения желудочно-кишечного и вагинального тракта пробиотическими бактериями.

Связь плаценты и повышенного давления при беременности доказана исследованиями. Патогенные бактерии играют в этом свою роль. Обычно патогенные бактерии вызывают инфекции, в первую очередь, в желудочно-кишечном, дыхательном и репродуктивном тракте, а также в перинатальной полости. Но мудрость состоит не в том, чтобы устранять инфекции, хотя это крайне важно, а  в том, чтобы предотвратить их.

Но как это сделать?

Необходимо одновременно санировать все перечисленные тракты организма полезными микроорганизмами, в первую очередь бифидо- и лактобактериями. Особенностью санирования дыхательных путей является орошение носоглотки и глотки. Жидкая форма «Бифидум БАГ» отлично позволяет это сделать. Санирование урогенитального тракта и ЖКТ также не вызывает никаких трудностей. За состоянием плаценты нужно сделить на протяжении всего срока беременности.

Доказано, что существует прямая связь между микрофлорой ЖКТ и плацентой. И если ЖКТ заселен дружественной микрофлорой, это поможет уберечься от восходящих инфекций.

Кроме того, мы рады будем предоставить вашему вниманию исследования по влиянию жидкого пробиотического препарата «Бифидум БАГ» на давление, особенно у молодых женщин.

 

Микрофлора плаценты и преэклампсия беременных: связь и последствия

(по материалам журнала исследований в гинекологии, Колумбия)

Авторы исследования: Ranmalee Amarasekara, Rohan W. Jayasekara, Hemantha Senanayake, Vajira H. W. Dissanayake

Опубликовано 9 сентября 2014

Данное исследование нацелено на выявление, идентифицирование и определение количества бактерий в плацентарных тканях женщин с преэклампсией и сравнение их с бактериями беременных женщин с нормальным кровяным давлением.

Материалы и методы: образцы плацентарных тканей были собраны у 55 первородящих женщин с преэклампсией. Эти образцы сравнили с образцами 55 первородящих женщин с нормальным кровяным давлением. Образцы были получены во время родов путём кесарева сечения. Генотипирование было выполнено в два этапа. Сначала изучили образцы на предмет бактерий при помощи ПЦР на ген 16SрРНК. Затем образцы, давшие положительную реакцию на ПЦР на ген 16SрРНК, проанализировали при помощи секвенирования нового поколения на платформе IlluminaMiSeq.

Результаты: семь (12,7%) образцов плацентарных тканей женщин с преэклампсией имели положительную реакцию на ПЦР. Все образцы плацентарных тканей женщин из контрольной группы были негативны (P = 0.006). Полностью микробиом 7 образцов был выявлен через секвенирование нового поколения. Обнаруженные организмы включали в себя Bacilluscereus, Listeria, Salmonella, Escherichia (все обычно связаны с желудочно-кишечными инфекциями); Klebsiellapneumonia и Anoxybacillus (оба обычно связаны с инфекциями дыхательных путей); Variovorax, Prevotella, Porphyromonas и Dialister (все обычно связаны с периодонтитом).

Заключение: исследование подтверждает наличие бактерий в плацентарных тканях подгруппы женщин с преэклампсией и подтверждает роль бактерий как одну из причин развития повышеного давления при беременности.

 

Что такое преэклампсия

Преэклампсия – состояние высокого давления  при беременности,которое является ведущей причиной заболеваемости и смертности матери и ребёнка. Преэклампсия – причина почти 50 000 смертей среди матерей и 2-8% осложнений при беременности ежегодно во всём мире. В Шри-Ланке гипертония беременных вызывает 7% смертей среди матерей и 24% смертей среди новорождённых по причине преждевременных родов. В США преэклампсия вызывает 6-10% осложнений при беременности и 15.9% смертей среди матерей. В африканских, латиноамериканских и карибских странах –  20-25% смертей среди матерей. В Великобритании это 4-ая причина материнской смертности. Тяжёлые заболевания среди матерей, связанные с гипертонией беременных, распространены не только в Шри-Ланке: это серьёзная глобальная проблема, которую нужно как можно быстрее решить.

Преэклампсия – мультисистемное расстройство. Точная причина преэклампсии остаётся неизвестной, поэтому нельзя принять меры предупреждения или выявить заболевание на ранней стадии. Исследование указывает на генетические факторы и/или инфекционные агенты, являющиеся основной причиной заболевания. Предполагается, что наличие бактерий в плаценте может вызвать повышенную активацию антиангиогенных факторов – растворимую киназу тирозина 1(fms-liketyrosinekinase 1 (sFlt-1)) – и понизить активацию проангиогенных факторов – фактора роста плаценты и сосудистого эндотелиального фактора роста. Это может привести к антиангиогенному состоянию, вызывающему эндотелиальные дисфункции, что ведёт к клиническому утверждению преэклампсии.

Результаты метаанализа связи инфекционных агентов с преэклампсией говорят о двукратном увеличении риска возникновения преэклампсии при наличии инфекции (oddsratio [OR] 2.1, 95% confidenceinterval [CI] 1.6–2.7). Инфекционные агенты, найденные в крови и сыворотке женщин с преэклампсией: Chlamydiapneumonia, Sneathiaamnii, Porphyromonasgingivalis, Tannerellaforsythensis и Eikenellacorrodens. Возможные места распространения инфекции, о которых говорится в исследованиях, - это дыхательный тракт, женский вагинальный тракт и периодонтальная полость.

Первичная патология преэклампсии – это дефективное образование и прикрепление плаценты. Только в двух исследованиях изучили наличие инфекционных агентов на плаценте или около неё. В первом исследовании изучали околоплодные воды женщин с преэклампсией, используя технику микробных культур и анализ ПЦР широкого спектра (специфичные группы), нацеленный на ген 16Sрибосомной РНК. Результаты показали наличие видов Lactobacillusiners, Ureaplasma, Sneathia, Leptotrichia и Streptococcus. Во втором исследовании изучали плацентарные ткани, используя анализ ПЦР в реальном времени. Результаты показали наличие периодонтальных патогенов – например, Actinobacillusactinomycetemcomitans, Fusobacteriumnucleatum, Porphyromonasgingivalis, Prevotellaintermedia, Tannerellaforsythensis и Treponemadenticola.

Конкретные микроорганизмы, которые могут вызвать преэклампсию, вызывают споры. С одной стороны, одной-единственной инфекции может быть достаточно, чтобы вызвать воспалительную реакцию, которая может привести к преэклампсии. С другой стороны, преэклампсия может быть вызвана «инфекционным грузом» множественных организмов, а не наличием одного специфичного инфекционного агента, которого может быть недостаточно для вызова симптоматичной инфекции, но который может активировать воспалительные клетки и увеличить антиангиогенные факторы. Это может привести к таким явлениям, как аномальные функции трофобласта, что, в свою очередь, ведёт к эндотелиальным дисфункциям, нехватке кислорода и питательных веществ для плаценты, что повышает кровяное давление у матери и вызывает гипертонию у беременных.

Данное исследование основано на гипотезе, что преэклампсия вызвана инфекционным агентом, который присутствует в плаценте, а предоминантный организм вызывает это состояние. Чтобы подтвердить или опровергнуть эту гипотезу, нужно получить доступ к плаценте на раннем сроке беременности, что недопустимо по этическим и техническим причинам. Альтернативой будет изучить плаценту женщин с преэклампсией, взятую во время родов при помощи использования культуронезависимых  высокочувствительных методов, которые дадут возможность заметить следы ДНК инфекционных агентов, оставленной во время образования плаценты. Сейчас доступна подобная техника, а именно - обширное параллельное секвенирование гена рРНК 16S на платформе секвенирования будущего поколения.

Ген бактерии 16Sр РНКимеет приблизительный размер 1542 b.p. и девять подвидов, облегчающих дифференциацию видов бактерий и, соответственно, идентификацию бактерий на уровне видов. Амплификация ПЦР 16Sр РНК бактерии любого биологического образца, за которой следует параллельное секвенирование на платформе будущего поколения, и биоинформационный анализ позволяет обнаружить и определить бактерии, а также подсчитать  количество различных организмов, что даёт полное представление о микробиоме образца. Поэтому данное исследование нацелено на обнаружение, определение, подсчёт и сравнение бактерий в плацентарных тканях беременных женщин с нормальным и с повышенным давлением.

 

Методы исследования беременных в состоянии преэклампсии

Участницы: для исследования было отобрано 55 первородящих женщин с повышенным давлением и 55 обычных женщин, также первородящих. Они предоставили письменноесоглашение согласно протоколу, одобренному Комитетом по защите этики медицинского факультета колумбийского университета. Женщины были разделены на группы по возрасту, ИМТ (индексу массы тела), способности к деторождению и этническому происхождению. Хотя было бы лучше разделить женщин на группы по гестационному возрасту на момент родов, но это оказалось невозможным, поскольку у беременных с нормальным кровяным давлением не было показаний к кесареву сечению.

Размер образца был подсчитан согласно предыдущему исследованию, в котором говорилось о связи микроорганизмов, найденных в плацентарных тканях женщин с нормальным и с высоким давлением. В исследовании использовали подсчёт размера выборки для совместимых случай-контролируемых исследований для пакета статистических программ StatsDirect.Учитывая то, что возможность подвергания контрольной группы равняется 0.15, а повышенный риск, связанный с наличием микроорганизмов в плаценте, равняется 3.5, 55 женщин и 55 женщин из контрольной группы имеют 80%-ую возможность выявления реального эффекта и 5%-ую возможность принятия недействительной гипотезы.

В целях данного исследования преэклампсию определили как повышенное давление (около или больше 140/90 mmHg) в двух случаях с разницей в 6 часов через 20 недель беременности у женщин с нормальным кровяным давлением с протеинурией больше или равной единице по результатам теплового коагуляционного теста на уринопротеин, несвязанного с инфекцией повреждённых мембран клеток мочеполового тракта.Исключительными критериями для отбора случаев были факторы риска развития преэклампсии – почечные заболевания, хронические заболевания, хроническая протеинурия (первые три образца мочи, взятые во время беременности, дали показатели больше или равные единице), ишемическая болезнь сердца, церебрально-васкулярные проблемы, инсулинозависимый и независимый сахарный диабет, гестационный диабет во время беременности, ИМТ, равный или больше 30 kg/m2, основанный на весе и росте, измеренных при предродовом посещении врача или после родов (зарегистрированная беременность (чтобы сократить гетерогенность фенотипа), не первая беременность, нарушения соединительных тканей, длительный приём стероидов, нарушения щитовидной железы, заболевания сердечных клапанов. Женщины из контрольной группы были здоровы, у них не было известных на данный момент хронических или острых заболеваний в момент набора группы. Все женщины прошли исследование шейки матки до катетеризации перед операцией, и ни у одной не было расширения шейки и искусственной стимуляции родов.

 

Результаты исследования плацентарных тканей у беременных в состоянии преэклампсии

Демографические детали по группе женщин с преэклампсией и по контрольной группе собраны в таблицах 1-3. Семь (12,7%) образцов плацентарных тканей женщин с преэклампсией положительно отреагировали на ген 16SрРНК. Все образцы плацентарных тканей женщин контрольной группы были отрицательны (P = 0.006).

Как показано в Таблице 2, средний возраст, ИМТ и возраст при беременности были схожи у женщин с положительной ПЦР и у женщин с отрицательной ПЦР. Однако у женщин  с положительной ПЦР были более высокие уровни белых кровяных клеток и более высокий процент нейтрофилов. Очень высокие показатели смертности плода были отмечены у женщин с наличием бактерий (P = 0.003) по сравнению с женщинами без бактерий.

В пяти образцах  (P9, P23, P30, P36 и P54), один инфекционный агент был ответственен за более чем 90% сгенерированных последовательностей. В двух других образцах был смешанный микробиом.

Все образцы венозной крови, мочи и околоплодных вод семи женщин с преэклампсией (кроме образца околоплодных вод женщины с преэклампсией(пациент 9)) имели негативную реакцию на 16S рРНК. Образец околоплодных вод пациента 9 содержал Bacilluscereus – тех же бактерий, что и в плацентарных тканях.

В семи плацентарных тканях женщин с преэклампсией были обнаружены Bacilluscereus, Listeriamonocytogenes, Salmonella и Escherichia (все обычно связаны с желудочно-кишечными инфекциями);Klebsiellapneumonia и Anoxybacillus (обычно связаны с инфекциями дыхательного тракта) и следы Variovorax, Prevotellashahii, Porphyromonas и Dialister (все они обычно связаны с периодонтитом). Прим.: Периодонтитом называют воспаление периодонта. Периодонт - это соединительная ткань, заполняющая узкое пространство между зубом и его костным ложем.

Таблица 1

Сравнение фенотипных черт женщин с преэклампсией и с нормальным кровяным давлением)

 

Женщины с преэклампсией(n= 55)

Женщины с нормальным кровяным давлением(n= 55)

Средний возраст (SD) 27.5 (5.4) 28.0 (5.3)

Средний индекс массы тела† (kg/m2) (SD) 22.2 (3.1) 22.8 (3.0)

Гестационный срок при первом визите к врачу (в неделях)‡ M(IQR) 9.4 (8.0–13.6) 8.4 (7.4–13.0)

Среднее систолическое давление (mmHg) (SD) 110.2 (10.4) 111.8 (8.1)

Среднее диастолическое давление (mmHg) (SD) 73.1 (7.8) 72.7 (5.6)

Среднее систолическое давление при родах (mmHg) (SD) 158.3 (13.8) 111.8 (8.1)

Среднее систолическое давление при родах (mmHg) (SD) 102.09 (8.9) 72.7 (5.6)

Гестационный срок при родах (в неделях) M(IQR) 36.0 (33.0–37.2) 38.2 (38.0–38.5)

До 34 недель n(%) 18 (32.7%) 0

34–36+6 недель n(%) 18 (32.7%) 0

До 37 недель (преждевременные роды) n(%) 36 (65.4%) 0

После37недель (роды в срок) n(%) 19 (34.5%) 55 (100%)

Вес при рождении <2 kгn(%) 27 (49.0%) 0

NICUn(%) 29 (52.7%) 0

Смертьность новорождённыхn(%) 3 (5.4%) 0

 

Таблица 2

СравнениеПЦР-позитивныхслучаевспреэклампсиейиПЦР-негативныхслучаевспреэклампсией)

 

Положительная реакция ПЦР (n= 7)

Отрицательная реакция ПЦР (n= 48)P-value

Средний возраст (SD) 28.1 (5.14) 27.4 (5.55) 0.815

СреднийBMI (SD) 21.9 (3.14) 22.2 (3.13) 0.530

Гестационный возраст M(IQR) 36.0 (30.1–38.3)36.2 (33.2–37.3) 0.326

Средний вес при рождении (SD) 1.7 (0.74) 2.1 (0.84) 0.072

Преждевременные роды<37 недельn(%) 5 (71.4) 31 (64.5) 0.274

Высокий уровеньWBC(>11 000 k/uL) n(%) 4 (57.1)9† (30.0) 0.062

Высокое содержание нейтрофилов % (>70%) n(%) 6 (85.7) 18† (60.0) 0.239

SCBU/NICUn(%) 3 (42.9) 25 (52.1) 0.297

Смерть плода n (%) 2 (28.6) 1 (2.1) 0.003

 

 

Инфекционные агенты и их роль в возникновении преэклампсии

В данном исследовании мы предположили, что преэклампсия вызвана одним или более инфекционным агентом, который есть в плаценте. Мы намереваемся идентифицировать этих агентов, используя новые генетические технологии, которые позволили нам преодолеть ограничения традиционной микробиологии и генетических методов. Мы выделили семь женщин с преэклампсией и с инфекционными агентами в плаценте и околоплодных водах, но не в венозной крови или моче во время родов путём кесарева сечения. У этих женщин присутствовал не один инфекционный агент, а микробиом, состоящий из нескольких агентов с одним или более доминирующим инфекционным агентом. Отсутствие этих инфекционных агентов в венозной крови и моче, собранных одновременно у тех же женщин, предполагает, что эти агенты прикреплены к поверхности «мать-плод» плаценты.Впервые была описана микрофлора плаценты при повышенном давлении, что подтверждает роль бактерий как одну из причин возникновения преэклампсии.

Выделены инфекционные агенты: Bacillus (пациенты 9, 23, 30, 34, 36), Anaerobacillus (пациенты 9, 23, 30, 36), Staphylococcus (пациенты 9, 23), Listeria (пациенты 9, 30, 36, 54), Nocardiopsis (пациент 26), Escherichia (пациент 26), Shigella (пациент 26), Salmonella (пациент 26), Klebsiella (пациент 26), Lactobacillus (пациент 54), Dialister (пациент 54) и Pediococcus(пациент 54). Эти агенты могли произойти из желудочно-кишечного тракта (Bacilluscereus, Listeriamonocytogenes, Salmonella и Escherichia), дыхательного тракта (Klebsiellapneumoniae и Anoxybacillus), периодонтальной полости (Variovorax, Prevotellashahii, Porphyromonas и Dialister) и вагины (Porphyromonas, Dialister и Lactobacillus).

Пациенты 26 и 34 схожи между собой по сравнению с остальными, что касается инфекционной микрофлоры У этих двух пациентов преобладала смешанная микрофлора. У пациента 26 наблюдались виды Nocardiopsis, Escherichia, Shigella, Salmonella и Klebsiella, а у пациента 34 - Hydrogenophilus, Anoxybacillus, Pseudoxanthomonas, Geobacillus и Delfia. Однако у оставшихся пяти пациентов, у которых было отмечено наличие бактерий, был только один доминантный организм в микрофлоре -  Bacillus. Клинические результаты пациентов 26 и 34 разительно отличались от других. Они жаловались на небольшой кашель и высокий процент нейтрофилов.Обе женщины родили преждевременно (пациент 26 – на 30 неделе, пациент 34  - на 29), оба ребёнка весили при рождении меньше килограмма. Оба новорожденных умерли.

Таблица 2 иллюстрирует сравнения между 7 ПЦР-позитивными женщинами и 48 ПЦР-негативными женщинами с преэклампсией. Соответственно, средний возраст, ИМТ и возраст при родах более или менее совпадают в обеих группах. Однако у ПЦР-позитивных женщин были отмечены более высокие уровни белых кровяных клеток (>11 000 k/uL) и процент нейтрофилов. Это позволяет предположить, что эти женщины страдали от острой бактериальной инфекции. В группе ПЦР-позитивных женщин было две (28.6%) смерти новорождённых (neonataldeath), в группе ПЦР-негативных женщин – одна (2.1%) смерть.

В заключение надо сказать, что данное исследование подтверждает наличие бактерий в плацентарных тканях женщин с преэклампсией и роль бактерий как одну из причин, вызывающих повышенное давление при беременности.

Читайте также:

Кишечная микрофлора и ее связь с преждевременными родами

Чем опасен дисбактериоз у беременных

Бактериальные инфекции при беременности

Безопасно ли принимать пробиотики во время беременности и кормления